Рак: в поисках лекарства. О перспективах лекарственной, вирусной и иммунотерапии раковых заболеваний

Как нанотехнологии используют в диагностике и терапии? В проекте «Мир вещей. Из чего сделано будущее» совместно с Фондом инфраструктурных и образовательных программ (ФИОП) рассказываем о последних открытиях и перспективных достижениях науки о материалах.

Специалисты по терапии раковых заболеваний Всеволод Киселев, Игорь Самойленко и Петр Чумаков рассказывают, какие способы борьбы со злокачественными опухолями эффективны сейчас и как терапия рака будет развиваться в ближайшие годы.

Примерно каждые десять лет наука совершает крупные открытия в исследовании рака. В изучение фундаментальных основ злокачественных процессов вкладываются огромные деньги. Новые знания используются для создания лекарственных препаратов, способных влиять на развитие опухолевого роста. В последние годы распространилось два типа терапии, которые, как казалось лет десять тому назад, существенно повлияют на эффективность лечения, — это таргетная терапия и иммунотерапия. Как это часто бывает, общая эйфория прошла, и оказалось, что эти типы лечения эффективны на определенных стадиях, при определенных обстоятельствах и лишь для некоторых типов рака, но вовсе не решают проблему целиком.

Параллельно с развитием фармацевтической индустрии продолжаются фундаментальные исследования, которые пытаются обнаружить механизмы, делающие опухоль неуязвимой для лечения. 

Резистентность опухоли

Общая схема лечения рака такова: после постановки диагноза проводят химиотерапию в сочетании с хирургией или лучевой терапией. Опухоль первое время отвечает на введение препарата, а потом чаще всего становится устойчивой, адаптируется к его действию, и лечение перестает быть эффективным. Задача номер один — с фундаментальной точки зрения понять природу феноменальной адаптивности опухоли. 

Кроме того, нужно более точное понимание, почему опухоль приобретает агрессивные формы развития. Она какое-то время может существовать в дремлющем, латентном состоянии, а потом начинается взрыв роста. Все клетки в организме делятся по четко заданной программе, не выбиваясь из общего генетического кода, а в какой-то момент появляются клетки, которые выходят из-под контроля и начинают агрессивно делиться. Вся терапия сводится к тому, чтобы попытаться погасить избыточную активность таких клеток. Мы до конца не понимаем все механизмы, благодаря которым происходят такие нарушения, и фундаментальная наука продолжает искать объяснения. 

Некоторые из механизмов возникновения раковых клеток уже осмыслены, и против них разработаны лекарственные средства, но, как показывает практика, они чаще всего не решают проблему радикально. Лекарства позволяют продлить жизнь и на первых этапах погасить избыточное клеточное деление, но опухоль адаптируется, и все начинается сначала. Изучению закономерностей возникновения опухолевого роста, развития устойчивости и непрерывного рецидивирования посвящено много исследований. Важно не просто понять новые механизмы развития, но и, основываясь на этом понимании, разрабатывать и производить новые препараты.

Клетка выходит из-под контроля, так как в ней изменяется генетическая программа. Один из важнейших механизмов, благодаря которому в клетке возникают отклонения, — это эпигенетические изменения, прижизненные изменения генетической программы в отдельно взятой клетке или ткани. Механизм генетического перепрограммирования включается и когда опухоль начинают лечить. Опухоль приобретает новые генетические свойства, которые тоже приводят к устойчивости благодаря эпигенетическим механизмам. Механизмы перепрограммирования, в основе которых лежит эпигенетическое изменение, известны, и на них можно воздействовать. Мы занимаемся разработкой и производством препаратов, блокирующих механизм перепрограммирования клетки, из-за которого возникает ее озлокачествление и рак.

Химиотерапия

Химиотерапия — это способ лекарственного лечения опухоли, при котором вещества-цитостатики, оказывающие действие на делящиеся клетки, вводят в организм через капельницу, в таблетках или инъекциями под кожу. Основной смысл работы цитостатиков заключается в том, чтобы убить быстро делящиеся клетки. Поскольку в норме клетки организма тоже делятся, необходимо соблюдать баланс: нужно поражать именно опухолевые клетки и не затрагивать здоровые. В случае химиотерапии мы всегда балансируем на грани переносимости, между токсическим эффектом и лечебным эффектом.

Злокачественных опухолей много, и только некоторые из них вылечиваются химиотерапией. При лечении гематологических опухолей — лейкозов или лимфом — роль химиотерапии потрясающе высока. Для других видов раковых опухолей роль химиотерапии меньше, и основной вклад вносит хирургия или комбинация химиотерапии с лучевым лечением. Химиотерапия за последние пятьдесят-шестьдесят лет стала важным компонентом лечения многих злокачественных опухолей и на ранних стадиях болезни вносит существенный вклад в продление жизни.

Препараты: цитостатики и таргетная терапия

В последнее время в лекарственном лечении опухолей развивается область таргетной терапии, иммуноонкологических и цитостатических препаратов. Цитостатики — это вещества, которые вызывают остановку деления клеток или их гибель, оказывая влияние на механизмы размножения клеток.

Под названием «таргетная терапия» подразумеваются малые молекулы вещества, которые специфически связываются с мишенями внутри клетки или на ее поверхности. Они блокируют фермент или сигнальный белок, который мутировал и имеет повышенную активность в опухолевой клетке из-за специфической мутации. Но это происходит не всегда. Вещества, которые мы называем таргетными, часто связываются и применяются как блокаторы других, немутированных белков, которые просто важны для деятельности клетки. В этом ключе большой разницы между цитостатиками и таргетной терапией нет: и те и другие влияют на широкий спектр мишеней не только в опухолевых, но и в нормальных клетках. Не все подобного рода вещества действуют настолько селективно, но, так как способы разработки и строение приблизительно похожи, все препараты этой группы называют таргетной терапией. 

Есть ряд болезней, при которых действительно удается выделить чувствительную для опухоли мишень. Малая молекула, блокируя эту мишень, может аккуратно поражать только опухоль, не влияя на нормальную жизнедеятельность других органов и клеток, но таких случаев немного. 

Впервые заговорили о таргетной терапии в середине 1990-х годов после изобретения иматиниба — вещества, блокирующего мутировавший белок BCR-ABL при хроническом миелолейкозе. Иматиниб эффективно действовал, и у пациентов исчезали из крови даже те следы этого белка, которые определяются молекулярно-генетическим образом, и наступала молекулярная ремиссия. 

Чтобы добиться селективности препаратов, мы пытаемся найти нужные мишени: например, в опухоли находят мутацию в гене BRAF. Компании начинают разрабатывать вещества, которые будут блокировать мутантный BRAF, не влияя на нормальный тип этого белка. 

Опухоль — живая система, и если вы действуете на один важный, но некритический механизм, происходит селекция. Даже если 99% клеток погибнут благодаря блокированию найденного механизма, тот единственный процент устойчивых клеток рано или поздно займет нишу, которую до этого занимали 99% чувствительных клеток. В этом состоит ограничение таргетной терапии: в большинстве случаев она требует постоянного и длительного приема лекарства, но из-за этого возникает селекция нечувствительных опухолевых клеток, которые могут манифестировать рецидивом болезни или ростом метастатических узлов. 

Например, если мутация возникает в гене EGFR, рецептор эпидермального фактора роста начинает посылать сигнал внутрь клетки, стимулируя ее рост. Клетки начинают избыточно делиться. Если мы заблокируем этот механизм, то остановим важный для роста опухоли процесс, и она может уменьшиться в размерах. Но этот механизм оказывается не единственным, и другие механизмы, которые мы не так хорошо знаем, компенсируют заблокированный. Часть опухолевых клеток выживает, что может приводить к рецидиву болезни. В этом случае мы рассчитываем только на то, что за годы, пока происходит селекция, мы сможем найти новые мишени.

Перспективы таргетной терапии

Компания «Нанолек» выпускает препараты таргетной терапии на основе моноклональных антител

Перспективы таргетной терапии — это поиск новых мишеней и создание новых селективных молекул. Например, при лечении опухоли легкого препаратами анти-EGFR первого поколения возникает мутация, которая позволяет раковым клеткам выживать, — мутация T790M. Этот клон начинает размножаться, и его следы можно обнаружить в крови. В этом случае требуется следующий класс блокаторов EGFR, который будет направлен на клетки с приобретенной мутацией, — второе поколение препаратов.

Таргетная терапия будет порождать новые классы препаратов, чтобы побороть выжившие опухолевые клетки. Таким способом мы боремся с самой эволюцией, которая ускоренными темпами происходит на наших глазах в рамках одного организма. На сегодняшний день это выглядит как перспектива, где нет конечной точки, в которой мы могли бы остановиться и сказать, что вылечили всех пациентов таргетной терапией. 

Иммунотерапия

Компания «Фармсинтез» разрабатывает препараты для иммунотерапии рака

Сегодня два класса препаратов составляют большую часть затрат на лекарственную терапию опухоли — таргетные и иммунологические. 

Иммунотерапия — это применение средств, которые либо пытаются настроить против опухоли собственную иммунную систему человека, либо дополняют и протезируют ее функцию. 

Мы должны сделать настройку иммунной системы человека, которая по каким-то причинам допустила возникновение злокачественной опухоли. Возникновение опухолевых клеток происходит в организме постоянно, и они не превращаются в клинически значимую опухоль, так как по разным причинам элиминируются. Одна из причин — иммунный надзор. Иммунные клетки патрулируют разные части нашего тела и уничтожают измененные клетки. Если у человека уже возникла клинически определяемая опухоль, использовать собственные ресурсы организма будет странно, потому что в этом случае бой проигран иммунной системой. 

Первые попытки иммунотерапии предпринимались в начале ХХ века. Американский хирург Вильям Коли заражал пациентов со злокачественными опухолями местной инфекцией — разными видами токсинов, которые получили название «вакцина Коли». У части пациентов Коли описывал регресс опухоли. Сейчас его метод признан верным, и некоторые формы рака действительно чувствительны к повышенному иммунитету, но многие современники критиковали работу Коли. Кроме того, в это время уже появилась лучевая терапия и другие виды противоопухолевого лечения, поэтому после доктора Коли его метод никто не стал применять. Иммунотерапия свелась на протяжении многих лет в узкие сферы. Например, иммунопрофилактику рака мочевого пузыря проводили и до сих пор проводят при помощи бациллы Кальмета — Герена (БЦЖ) — это те же микробы, которые используются для прививки от туберкулеза. Бацилл вводят в мочевой пузырь, и у пациентов значительно уменьшается число рецидивов опухоли. 

В 1980-е годы в Соединенных Штатах родилась идея адаптивного переноса: убить собственную иммунную систему пациента, которая может нести вред, и перенести ему искусственно отобранные T-клетки — клетки иммунной системы, которые должны отвечать за уничтожение опухоли. После того как собственная иммунная система организма была уничтожена, введение искусственно культивированных клеток в ряде случаев вызывало выраженный противоопухолевый эффект. Но в то время сложно было объяснить механизмы работы этого метода, и сама процедура была очень трудоемка и плохо воспроизводима. 

Позднее, с развитием молекулярной биологии, стало возможно различать отдельные элементы иммунной системы, определять сигнальные молекулы и разбирать иммунный синапс в деталях. Были изобретены молекулы, которые блокируют или активируют ту или иную сигнальную молекулу в лимфоците. Началась эра ингибиторов иммунных чек-пойнтов — эти вещества действуют на сигнальную молекулу на лимфоците и направляют иммунную реакцию. 

На поверхности опухоли могут вырабатываться специальные молекулы, которые останавливают иммунный ответ в шаге от его реализации. Если устранить этот блок, включается система распознавания опухолевых неоантигенов, которая позволяет уничтожать опухолевые клетки. При этом генерируются клетки памяти, способствующие длительному контролю над заболеванием. Сегодня создана большая палитра лекарственных препаратов по настройке собственной иммунной системы, блокаторов и активаторов иммунных чек-пойнтов. Иммунных сигнальных молекул на лимфоцитах, на которые можно действовать препаратами, описано довольно много. 

Современная иммунотерапия делится на две части. Первая часть — то, что мы сегодня имеем в практике, то есть препараты-блокаторы или активаторы иммунных чек-пойнтов, сигнальных молекул на иммунных клетках. 

Вторая часть — адаптивный перенос, в котором применяются клетки с генно-модифицированными химерными антигенными рецепторами (CAR) или T-клеточными рецепторами. CAR Т-клетки работают для CD20-позитивных опухолей и показывают потрясающий результат. У человека берут лимфоциты, трансдукцируют их, они становятся носителями рецептора против CD20; лимфоциты вводят обратно в пациента, и они убивают свои мишени.

Направления и будущее иммунотерапии

Компания «Селекта» разрабатывает средства иммунотерапии на основе синтетических вакцинных наночастиц

Иммунотерапия сегодня очень популярна и в последние три-четыре года не сходит с полос любого журнала по онкологии. Упростилось применение модуляторов иммунного синапса, и эта форма лечения стала воспроизводима в клиниках, а не только в высокотехнологичных учреждениях за закрытыми дверьми. Результаты оказались действительно яркими, сопоставимыми с открытием цитостатиков, с помощью которых стало возможно вылечивать некоторые виды рака. 

Первое направление развития иммунотерапии — открытие новых сигнальных молекул, которые можно будет таргетировать новыми антителами. Нужно искать сигнальные молекулы на разных иммунных клетках — не только на T-клетках, но и на NK- и B-клетках. 

Второе направление — создание искусственных клеток. В лимфоцит пациента встраивается конструкция, которая начинает экспрессировать на поверхности клетки рецептор, улавливающий цель, против которой мы хотим настроить этот лимфоцит. Лимфоцит с искусственными рецепторами сохраняет собственный потенциал уничтожителя. Он находит свои мишени и уничтожает их. Конструирование новых лимфоцитов имеет большую перспективу, потому что дает возможность настраивать набор антигенов к опухоли индивидуально под пациента: эволюция опухоли в каждом организме идет в похожих, но неидентичных условиях, и коктейль из неоантигенов у двадцати людей различается.

Мы сможем быстро отобрать те неоантигены, которые нужны для конкретного пациента, и сделать не 1–2 неоантигена, которые элиминируют 1–2 клона опухоли, а 40–50 неоантигенов для одного человека. В этом случае можно будет добиваться более явного и продолжительного успеха. Пока что нет подтверждения этой технологии в клинических исследованиях, но будущее в персонализации иммунотерапии за счет изучения неоантигенов в опухоли и создания генетических конструкций.

Третье направление — сочетание двух способов, а именно применение чек-пойнт-ингибиторов вместе с искусственно созданными иммунными клетками, а также комбинация с другими развитыми способами лечения. Например, современные способы лучевой терапии могут комбинироваться с иммунотерапевтическими воздействиями: лучевая терапия повреждает опухоль, способствует антигенному разнообразию на ее поверхности и элиминирует регуляторные клетки в опухоли. Важно использовать не один метод, а весь арсенал механизмов для победы над раком. 

Вирусная терапия

Больше ста лет назад ученые заметили, что при вирусных заболеваниях возможны ремиссии онкологических болезней. Например, в 1903 году у больного с лейкозом после перенесенного гриппа возникла длительная ремиссия. Тогда было очень мало известно о биологии вирусов и о том, что такое раковая клетка, но в последние семьдесят лет оба вопроса интенсивно изучались, и мы точно знаем, почему вирусы преимущественно размножаются на клетках опухоли. 

У нормальной клетки есть система противовирусной защиты, позволяющая клетке в ответ на вирусную инфекцию выделять белок интерферон, который поступает в кровь и сообщает остальным клеткам сигнал об угрозе вирусной инфекции. Вступившие в контакт с интерфероном клетки организма включают противовирусную защиту, и таким образом организм охраняет себя от инфекции. Болезнетворные вирусы могут преодолеть защиту клеток, и тогда возникает заболевание. Но в природе существует много вирусов, которые не вызывают никаких болезней: они могут ограниченно размножаться и существуют в симбиозе с организмом — например, обитающие в кишечнике энтеровирусы. Такие безвредные для организма вирусы можно использовать для лечения рака. 

Одно из первых повреждений при возникновении раковой клетки — утрата системы противовирусной защиты, так как она накладывает большие ограничения на способность клетки бесконтрольно делиться. Раковая клетка становится уязвимой перед вирусной инфекцией. Это свойство сейчас начинают использовать, чтобы делать терапевтические штаммы вирусов для лечения рака. 

Ограничения вирусной терапии

Метод терапии рака с помощью вирусов еще не очень широко внедрен, поскольку существует много препятствий на пути вирусной терапии. Прежде всего, они связаны с психологическими ограничениями: люди боятся вирусов как возбудителей болезней. Кроме того, фарминдустрия не готова перейти на новый вид терапии, поскольку для этого требуются кардинальные изменения и в системе контроля препаратов, и в системе производства вирусов для терапии рака. Вирус размножить не сложно, а если произвести таблетку с вирусом и продать ее, любая лаборатория сможет взять этот вирус, размножить его и тоже продавать. 

В настоящее время около трех препаратов утверждены к широкому применению. В Соединенных Штатах это рекомбинантный вирус герпеса, в который добавлены дополнительные гены, усиливающие онколитическую активность. В Латвии разработан Rigvir — рижский вирус на основе энтеровируса, а в Китае изобрели препарат на основе аденовируса. Довольно много терапевтических штаммов находится на разных этапах разработки в разных странах, и они построены на основе многих вирусных семейств: парамиксовирусы, реовирусы, парвовирусы и другие. 

При клинических испытаниях вирусных штаммов только 10–15% пациентов дают терапевтическую реакцию, а большая часть пациентов не реагируют на лечение. Но если пациенту, на которого один штамм не действует, дать другой вирус, то вполне возможно, что второй штамм будет эффективен. Американский препарат Imlygic на основе вируса герпеса действует приблизительно на 20% пациентов, страдающих злокачественной меланомой, но в сочетании с моноклональными антителами иммунных контрольных точек действует уже приблизительно на 40–50% пациентов.

Для каждого пациента надо подобрать свой набор вирусов, которые подходят именно под его болезнь. Это связано с тем, что опухоли очень индивидуальны, на молекулярном уровне нет двух одинаковых опухолей, поэтому вирусы по-разному могут размножаться на них. Одно из важных затруднений в развитии вирусной терапии сейчас заключается в том, что пока нет тестов, которые бы позволили предсказывать терапевтический эффект каждого терапевтического штамма. 

Перспективы вирусной терапии

Разработка вирусной терапии находится на раннем этапе. Пройдет еще пять-десять лет, прежде чем она найдет широкое применение, но перспективы очень большие. Сейчас в онкологии наметился тупик в лечении таких случаев, когда рак распространился в виде метастазов. Можно подавлять метастатические формы с помощью препаратов в течение какого-то времени, но радикальное излечение происходит крайне редко. Главный параметр — пятилетняя выживаемость: какой процент пациентов выживает дольше пяти лет после постановки диагноза. Для рака легкого даже в Соединенных Штатах с развитой медициной доля пятилетнего выживания лишь на уровне 2,5–3%. Несмотря на многочисленные современные методы лечения — химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию, — практически не удается излечивать рак легкого, если это заболевание диагностировано на стадии, когда клетки уже распространились по организму. 

Раковые опухоли имеют стволовые опухолевые клетки — это небольшой процент клеток, которые обладают способностью воспроизведения опухолевых клеток, чрезвычайно устойчивых к существующим методам терапии. Даже если лечить пациента химиотерапевтическими препаратами и большая часть раковых клеток погибнет, какой-то процент стволовых клеток останется и даст рецидивы, которые оказываются устойчивыми к препаратам первичной терапии. Вирусы обладают способностью уничтожать стволовые раковые клетки, и это дает шанс, что вирусная терапия может привести к излечению даже таких случаев заболевания, когда рак уже распространился по организму. 

Кроме того, вирус — генетико-биологическая система, в которую можно встроить любой другой ген. Они могут служить в качестве вектора — доставщика терапевтических генов, которые дополнительно воздействуют на опухолевую клетку. Существует множество вариантов онколитических вирусов, рекомбинантных вариантов, в которые встроены гены моноклональных антител, дополнительно действующие на раковые мишени или мишени в иммунной системе. 

Для терапии рака подбирают вирусы, безвредные для организма человека, и они не могут быть причиной возникновения болезней. Ученые стараются спасти людей, которые больны раком и не создают эпидемиологической угрозы.