Наночастицы металлов в медицине. Химик Александр Мажуга о жестких клинических испытаниях, доставке лекарств и структуре контейнеров наночастиц

Как будут лечить опухоли в будущем? Как используют нанотехнологии в диагностике и терапии? В проекте «Мир вещей. Из чего сделано будущее» совместно с Фондом инфраструктурных и образовательных программ (ФИОП) рассказываем о последних открытиях и перспективных достижениях науки о материалах.

Наночастицы металлов и соединения на их основе — это чаще всего материал, имеющий размер до 100 нанометров. Это традиционно принятый размер для таких материалов, поскольку именно в этом диапазоне он имеет определенные свойства. Я расскажу о том, как наночастицы металлов и их оксидов помогают в медицине и как на их основе создаются новые терапевтические и диагностические препараты, прежде всего для терапии социально значимых заболеваний: онкологических патологий и рака.

Какие существуют проблемы? Если мы посмотрим на рынок препаратов, которые есть для терапии онкологических патологий, то их достаточно много, но еще больше препаратов находится на стадии разработки. Поиск новых терапевтических агентов, то есть новых лекарств, занимает длительное время, как минимум семь лет — на самом деле этот срок может достигать и двадцать лет на разработку одной молекулы. Если сначала у нас есть 10 тысяч химических соединений, то до аптеки доходят единицы препаратов. Хотя из этих сотен тысяч соединений есть очень перспективные, хорошие молекулы, они не проходят стадию клинических испытаний чаще всего по причине их токсичности или по причине трудности растворения в физиологических условиях.

Наночастицы металлов и оксидов помогают нам сделать так, чтобы молекулы стали эффективными лекарственными средствами. Какие есть проблемы? Первая заключается в том, что 95% лекарств — это химия, они не растворяются в физиологических условиях. Вторая проблема — лекарства имеют маленькую молекулярную массу, поэтому не добираются до целевого органа. Если мы говорим про онкологию, то они не достигают опухоли. Помимо этого, в организме есть много барьеров, например гематоэнцефалический. Чтобы преодолеть эти трудности, используют наночастицы. Наночастица в данном случае играет роль контейнера. Если мы представим маленький теннисный мячик, который будет лекарством, и большую оболочку, то мы помещаем этот мячик в нее, а затем всю конструкцию доставляем в организм. После введения лекарство попадает в нужное место, в нужный орган или ткань, и происходит высвобождение лекарства. Дальше контейнер должен выйти из организма и оказаться при этом безопасным. Наночастицы металлов и оксидов металлов обладают всеми этими свойствами. Также важно иметь возможность следить за тем, как перемещается этот наноконтейнер внутри организма. По сути это некий прототип наноробота-врача, который внутри организма достигает цели, лечит и потом выходит.

Какие существуют примеры наночастиц в биомедицине? Их можно разделить на два типа. Первый — неорганические наночастицы. Это наночастицы на основе железа, на основе золота. Нет ни одного металла в Периодической таблице химических элементов, из которого нельзя было бы сделать наночастицы. На практике наиболее продвинутые исследования с точки зрения клиники и применения для пациентов — это наночастицы на основе оксида железа. Второй тип — органические материалы двух видов. Первый вид — это мицеллы, и уже есть препараты, содержащие в своем составе мицеллы и химиотерапию. Второй вид — это липосомальные препараты. Самый известный препарат, который можно купить в аптеке, — доксил, доксорубицин. Это противоопухолевый препарат, заключенный в оболочку.

Почему во всем мире сейчас наибольший интерес вызывают наночастицы на основе оксидов железа? Оксид железа, Fe3O4, известный всем людям. Оксид железа — это ржавчина, которая образуется на поверхности железных изделий. Этот материал биосовместимый и нетоксичный, он присутствует во многих живых организмах. Например, он есть в магнитотактических бактериях. Наночастицы магнетита присутствуют в клюве голубя и в определенных органах рыб, которые позволяют им ориентироваться по магнитным полюсам Земли.

Второй очень важный плюс состоит в том, что за этим материалом легко следить. Для этого используют метод магнитно-резонансной томографии, неинвазивный метод. Для того чтобы лучше визуализировать опухоль, вводят контрастное средство, перед тем как делать процедуру МРТ. Магнитные наночастицы являются контрастом для МРТ. Еще один важный момент, который присущ магнитным наночастицам, заключается в том, что если мы поместим их во внешнее магнитное поле, то они разогреваются. Это очень важно. Во-первых, сам разогрев можно использовать как терапевтический агент, выжигать опухоли по принципу фотодинамической терапии. Во-вторых, мы можем провоцировать высвобождение лекарства с поверхности магнитных наночастиц. Идеальная конструкция должна выглядеть следующим образом: любой формы наночастица, на поверхности которой находится биосовместимый полимер, и в него вмонтировано лекарство. Такой сферический агрегат попадает в организм, достигает пораженной ткани или органа. После этого при помощи внешнего воздействия лекарство с поверхности выходит и оказывает в нужном месте и в нужное время терапевтический эффект. Дальше контейнер выходит из организма. Метод магнитно-резонансной томографии позволяет проследить за всем этим процессом.

Магнитные наночастицы уже сейчас используются в клинике, их применяют в качестве контрастных агентов для МРТ. Наша научная группа также разрабатывает контрастные средства на основе наночастиц магнетита, покрытых человеческим сывороточным альбумином. Покрытие очень важно, потому что оно должно быть биосовместимым. Мы выбрали белок, который у нас есть в крови в достаточно большом количестве. Эти наночастицы позволяют эффективно визуализировать опухоли головного мозга. Сейчас мы начинаем стадию клинических испытаний.

Как же наночастицы попадают в опухоль внутри нашего организма? Почему наночастицы копятся в опухоли и не копятся в других органах? Существует такое понятие, как EPR-эффект — это эффект улучшенной проницаемости ухудшенного лимфодренажа. Сосуды, которые снабжают опухоль, имеют дефектную структуру. Если мы посмотрим на наш обычный сосуд, то эндотелий выстлан ровно: расстояние между эндотелиями маленькое, не больше чем 10 нанометров. Эндотелии — клетки, которые выстилают сосуды внутри. В случае сосудов, снабжающих опухоль, эндотелии имеют намного большее расстояние, иногда оно может достигать 600–800 нанометров. Если мы берем наночастицу размером более чем 10 нанометров, но меньше, чем эти параметры, то эти наночастицы будут проваливаться внутрь сосуда и попадать в опухоль. Почему происходит увеличение расстояния в эндотелии сосуда, который снабжает опухоль? Это связано с тем, что опухоль растет намного быстрее, чем сосуд. Если мы посмотрим на микрофотографии сосудов, снабжающих опухоль, то увидим, что они дефектные, с большими порами. На этом и основан принцип доставки наночастиц в опухоли.

Можно также снабдить эти наночастицы тканеспецифическими векторами, которые будут нацеливать наночастицы внутри организма. Конструкция получается сложнее: наночастица с полимером, в полимер вставлены лекарства, а снаружи на этот полимер нанесен вектор, который доставляет эти наночастицы в определенную ткань. Этот подход называется активным транспортом. Работы по исследованию этого метода сейчас ведутся. В качестве мишени выбран рак предстательной железы, поскольку известен механизм попадания туда наночастиц, за счет простатического специфического мембранного антигена. Это изученный антиген, который характерен только для опухолей предстательной железы.

После попадания наночастиц внутрь опухоли происходит высвобождение лекарства, оказание терапевтического эффекта. Дальше важно, чтобы наночастицы вышли из организма. У наночастиц оксида железа есть плюс: так как это соединение нетоксично для организма, то проблемы не будет, даже если оксид железа длительное время будет находиться в организме. Исследования показывают, что такие наночастицы выходят из организма за срок от двух недель до месяца.

В настоящий момент в клинике есть один препарат на основе наночастиц оксида железа, который используют для терапии анемии пациентов, страдающих от дефицита железа. У нас есть три препарата, которые используются в качестве контрастных агентов для МРТ. Также в ходу препарат на основе оксида железа, использующегося для гипертермии опухоли. В Германии есть клиника, где лечат опухоли предстательной железы и головного мозга с использованием метода магнитной гипертермии. И препараты для этого метода уже сейчас введены в практику. В России этот метод сейчас активно исследуется. Наша научная группа совсем недавно закончила доклинические испытания препарата для магнитной гипертермии. В будущем мы хотим, чтобы на одной наночастице было и лекарство, за которым можно было бы следить, и мы могли бы манипулировать частицей, например, разогревом.

Проблемы исходно связаны с тем, как говорил Парацельс, что у нас нет разницы между лекарством и ядом. У нас должна быть правильная доза. С правильной дозой яд становится лекарством, а с неправильной лекарство становится ядом. Магнитные наночастицы и вообще наночастицы металлов и их оксидов должны решить эту проблему. Мы должны правильно подобрать дозировку. Это очень важно, поскольку классическая химиотерапия обладает системной токсичностью, страдают все быстро делящиеся клетки нашего организма. А наночастицы должны помочь сделать так, чтобы лекарство не было размазано по всему организму, а оказывалось в нужном месте.

В настоящий момент если вы вводите дозу, предположим, 100 миллиграмм, то в опухоли у вас окажется в лучшем случае 4 миллиграмма. Это всего лишь 4% от введенной дозы. Мы должны учитывать, что 96 миллиграмм размазывается по всему организму. При использовании наночастиц рекорд, который был сейчас достигнут, — это 10%. То есть одна десятая часть от лекарства оказывается в опухоли после внутривенного введения. Мы не говорим о введении интертуморальном, лишь о внутривенном введении. Наночастицы оксидов металлов — это будущие нанороботы, которые будут выполнять функцию врачей внутри нашего организма: доставлять лекарства и осуществлять адресное терапевтическое воздействие.