Адресная доставка лекарств. Химик Максим Абакумов о причинах побочных эффектов лекарств, моноклональных антителах и наноконтейнерах для доставки препаратов к цели

Какие технологии помогают бороться с неизлечимыми болезнями? Что в ближайшем будущем поможет человечеству победить рак? В проекте «Мир вещей. Из чего сделано будущее» совместно с Фондом инфраструктурных и образовательных программ (ФИОП) рассказываем о последних открытиях и перспективных достижениях науки о материалах в медицине.

В наш век сложно найти человека, который когда-либо не принимал лекарства. Если вы внимательно относитесь к здоровью, наверняка вы находили в коробке листочек с полной информацией о препарате и видели пункт с противопоказаниями или побочными действиями. В одних лекарствах они не вызывают ужаса и страха, в других препаратах можно найти довольно страшные последствия, такие как анафилактический шок, отек мозга или кома.

Препараты, что мы принимаем, достигают своей цели и действуют. Но процент лекарства, который достигает мишени, очень мал — в среднем порядка 1%. А вся оставшаяся масса распределяется по нашему организму и не приносит пользы, что оказывает дополнительную нагрузку на организм и вызывает неспецифические воздействия. Это одна из современных проблем медицинской химии и фармакологии — сделать лекарства более эффективными, понизить их дозу и устранить побочные эффекты.

В начале XX века профессор и фармаколог Поль Эрлих сформулировал концепцию под названием «волшебная пуля»: идеальное лекарство попадало бы точно в цель, именно туда, куда надо, и не затрагивало бы никакие другие ткани организма. Это идеализированная концепция. И достичь ее в той мере, в которой ее видел Эрлих, до сих пор не получается. Но огромное количество попыток сейчас осуществляется, чтобы улучшить эти показатели лекарств. И особенно это стало достижимо с развитием успехов в биотехнологии, генной инженерии, комбинаторной химии.

Сегодня основным подходом в осуществлении этой стратегии можно назвать адресную доставку лекарств. Это направление заключается в создании умных молекул, которые сами по себе способны находить мишень в нашем организме. Они создаются учеными таким образом, чтобы при попадании в организм не просто случайным образом распределялись по организму, а находили собственную мишень и взаимодействовали только с ней. Такие лекарства, во-первых, позволяют существенно снизить побочные эффекты. Во-вторых, если вы вводите лекарство и все оно достигает цели, то и само по себе количество препарата сильно снижается, а это позволяет уменьшить себестоимость препарата.

Если посмотреть на современное состояние рынка и проблемы, условно можно разделить данные препараты на несколько основных классов. Первый появившийся и самый большой класс — это моноклональные антитела, то есть молекулы, которые в норме находятся в нашем с вами организме. Они являются частью иммунной системы, и их основная задача — с высокой специфичностью взаимодействовать с молекулами.

С созданием в середине 1980-х годов технологии получения моноклональных антител удалось существенно расширить и получить совершенно новые классы данных молекул. Человечество научилось получать антитела к определенно заданным молекулам, которые могут быть получены ранее в процессе исследования. Это могут быть какие-то специфические маркеры — например, онкологических заболеваний, могут быть какие-то аутоиммунные заболевания. Антитела можно выделить искусственно, а затем ввести больному пациенту. Поскольку это антитела, которые находятся в нашем с вами организме, они не вызывают побочных эффектов, они такие же, как у нормальных людей. При введении в организм они длительное время циркулируют по кровотоку и связываются со своими мишенями.

Один из примеров таких препаратов — лекарство, которое называется бевацизумаб, или авастин. Это довольно известный препарат, который используют для терапии опухолевых заболеваний. Когда опухоль развивается, она активно растет и рекрутирует большое количество питательных веществ, которые доставляются с помощью кровеносных сосудов. Чтобы обеспечить себе питание, опухоль продуцирует факторы роста, в частности фактор роста эндотелия сосудов, который активно продуцирует рост этих новых сосудов и помогает опухоли развиваться. Терапевтические антитела связывают этот препарат, маскируют его. Другие клетки — клетки сосудов, которые должны расти, не получают сигнала развиваться. Они не дают сосудам прорастать. И опухоль «задыхается» от недостатка кислорода и питательных веществ.

Кроме моноклональных антител существуют низкомолекулярные, искусственно сконструированные или синтезированные молекулы. Это вещества, которые могут быть аналогами метаболитов в организме, а могут быть искусственными для нашего тела. Их объединяет способность высокоспецифично связываться с определенными участками рецепторов или поверхности клеток.

Наиболее успешный и известный низкомолекулярный лиганд называется ПСМА — лиганд к простат-специфическому мембранному антигену. Это маленькая молекула, состоящая из нескольких остатков аминокислот. Она показала высокую специфичность в связывании с мембранами клеток рака простаты и используется для диагностики. Эту молекулу можно связать с красителем, который светится на определенной длине волны, и ввести ее в кровоток пациенту. Во время операции или при осмотре в свете лампы клетки, которые поймали высокоспецифический лиганд, будут светиться. Врач сможет абсолютно точно увидеть, где находятся очаги злокачественного заболевания, и назначить необходимое лечение.

Молекула может быть связана с радиофармпрепаратами. Это радиоактивные изотопы с излучением, токсичным для клеток. При введении их в состав этой молекулы — химическом связывании — получается гибридная система, в которой лиганд ПСМА служит чем-то вроде почтальона или доставки. То есть он доставляет ядовитый радиофармпрепарат только к тем клеткам, где он должен оказаться. Это очень важно, потому что, например, рак простаты часто метастазирует. И если первичный очаг относительно легко на ранней стадии удалить, то в поздних стадиях метастазирование распространяется по всему организму: кости, легкие, печень, — и удалить эти метастазы практически невозможно. Но поскольку это все равно клетки рака простаты, которые несут сигнал, то при внутривенном введении лиганд будет распространяться по организму, автоматически отыскивать метастазы и удалять их. Можно найти действительно впечатляющие картины, где видно, как после терапии полностью уходит метастазирование, и человек остается полностью чистым и здоровым.

Третье направление в адресной доставке лекарств — это использование наноструктурированных частиц, наночастиц или наноконтейнеров. Смысл заключается в том, что лекарственный препарат доставляется не в виде свободной молекулы, а внутри контейнера, который определенным образом сконструирован и обладает большой емкостью. Он несет десятки, сотни, тысячи молекул лекарственного препарата. Преимущество его в связывании с адресным лигандом заключается в том, что вы существенно снижаете количество адресного лиганда. То есть в случае с лигандом ПСМА на одну молекулу у вас была одна лекарственная частица, один радиоизотоп. Если же вы свяжете его с наноконтейнером, то внутри него будут десятки, сотни, тысячи молекул. Так вы можете существенно уменьшить количество адресного лиганда, при этом доставив гораздо большее количество вещества.

Конечно, у метода использования наноконтейнеров есть свои преимущества, но есть и недостатки. Они особенные для каждого класса. Если мы говорим об антителах, то можно получить специфическую молекулу практически к любой мишени. Это не проблема, но стоимость антител довольно высока. Так курс лечения препаратом авастин существенно превышает среднестатистические цены для препаратов.

Если говорить о низкомолекулярных веществах, то проблема именно в создании молекулы. Поиск высокоэффективной специфической молекулы, которую легко синтезировать, — это в какой-то мере вопрос удачи. Не для всех целей можно подобрать молекулы, они не так легко получаются, и их применение ограничено. Не для всех типов раковых опухолей или других заболеваний удается подобрать настолько эффективную молекулу.

Сама по себе система адресной доставки на основе наночастиц довольно сложная в создании, и путь от идеи до клиники занимает десятки лет. Если вы добавляете туда еще и адресную молекулу, это усложняет создание этой системы. Это означает, что вам необходимо провести новые испытания. И это тоже занимает время и требует определенных сил.

Если говорить о перспективах, мне кажется, данное направление будет развиваться активно. Я думаю, что прорыв в том, что называется Big Data, биоинформатика. Большие массивы данных о структурах молекул, о протеоме опухолей или заболеваний, о более сложных взаимосвязях между белками, генными структурами позволяют выявить закономерности и основополагающие различия между здоровой тканью и патологическим очагом. Совершенствование методов трехмерного анализа и компьютерного моделирования позволит подбирать молекулу и задавать им место для работы.

Массива существующих данных, мне кажется, пока не хватает, несмотря на огромную развивающуюся область биоинформатики. Но, безусловно, будет совершен прорыв. Возможно, это будут квантовые вычисления, когда можно будет выбрать мишень, загрузить программу и получить трехмерную структуру, с которой вы придете в химическую лабораторию, закажете ее, и вам выдадут порошок, который будет работать. Звучит как фантастика, но мы же говорим о перспективе.